强国观察室

界面新闻记者 | 陈杨

界面新闻编辑 | 谢欣

PD-1之后，CAR-T（嵌合抗原受体T细胞疗法）成为国内生物制药公司的下一个“内卷”产品。

2017年起，诺华、吉利德等跨国药企的CAR-T率先获批上市。此后，国内CAR-T融资、研发迅速火热。2021年，复星凯特、药明巨诺的CAR-T产品先后获批，国内迎来“CAR-T元年”。而刚刚过去的2022年则是国产CAR-T们商业化的首个完整年度。同年，传奇生物的CAR-T产品也在美国获批上市，成为继百济神州的泽布替尼之后，第二款成功出海的国产创新药。

从最新的业绩数据来看，CAR-T在中国的商业化之路还有很多探索空间。而在海外市场，各家的CAR-T也开始出现分化。

3月30日，药明巨诺发布2022年度业绩公告，其核心产品瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，商品名：倍诺达）营收为1.46亿元，同比增长373.1%。该产品于2021年9月获国家药监局（NMPA）批准，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）。

财报显示，报告期内，公司共开出165张处方，为r/rLBCL患者完成141例回输。而自倍诺达上市以来，接受倍诺达治疗的患者有171位。

首款国产CAR-T阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）的成绩则没有明确披露。其属于复星医药合营公司复星凯特，由Kite（后被吉利德收购）的CAR-T产品Yescarta技术转移而来，并在国内生产，2021年6月获批，适应证与瑞基奥仑赛注射液相同。

复星医药年报显示，截至2023年1月末，奕凯达已治疗近300位r/r LBCL患者。而据《经济观察报》的报道，复星凯特CEO黄海在近日的第七届中国医药创新和投资大会上表示，奕凯达目前已治疗超400名患者。

就中国市场而言，支付是CAR-T产品面临的最大难题。倍诺达、奕凯达的价格分别为129万元、120万元，自上市以来，就被贴上了“天价药”的标签。业内普遍认为，短时间内，这类产品不会进入国家医保。因此，商保和患者成为最终的支付方。

截至2022年末，倍诺达被列入56个商业保险产品、75个地方政府的补充医疗保险计划，在报告期内已完成回输的141名患者中，有34名患者（占比24%）获得保险补偿，保险赔付比例为38%至100%。奕凯达则已被纳入70个省市的城市惠民保和超过60项商业保险。

而这一情况在传奇/强生的Cilta-cel（西达基奥仑赛，商品名：Carvykti）身上则好很多。该药于2022年2月获美国食药监局（FDA）批准，用于治疗r/r多发性骨髓瘤（MM）。值得一提的是，这是继BMS/蓝鸟的Abecma之后，第2款靶向BCMA的CAR-T疗法，其他获批的CAR-T产品均靶向CD19。

上市首年，Carvykti拿下1.34亿美元的销售额。其中，第二、三、四季度分别为2400万、5500万、5500万美元。这一成绩与Abecma相比稍逊一筹。Abecma于2021年3月上市。上市首年，其第二至第四季度的销售分别为2400万、7100万、6900万美元，合计1.64亿美元。

相较于处于商业化初期的国产CAR-T们，作为先行者的跨国药企已经出现分化。

2022年，诺华研发的全球首款CAR-T产品Kymriah的收入为5.36亿美元，同比下降9%。诺华表示，Kymriah在新兴增长市场的销售额增长部分抵消了美国、欧洲的市场销售额下滑。公司认为，下滑是由于r/r弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线治疗竞争变得激烈所致。

而吉利德或成该领域的最大赢家。其收购自Kite的Yescarta紧随前者的脚步上市，2022年销售额为11.6亿美元，同比上涨66.9%，首次突破10亿大关。第二款CAR-T产品Tecartus于2020年上市，2022年也获得了2.99亿美元的营收，增幅近70%。

此外，BMS的Abecma、Breyanzi销售额分别为3.88亿美元、1.82亿美元，分别同比上涨136.6%、109.2%，后者于2021年2月获批。

不过，前述所有CAR-T的共同特征是针对血液瘤。而实际上，全球新发癌症中，血液瘤仅占10%，肺癌、肺癌等实体瘤才是更大的市场。因此，开发实体瘤、扩大适应证、推至前线治疗，是各家努力的方向。然而，业界普遍认为，CAR-T用于实体瘤的效果不佳，TCR-T（工程化T细胞受体）在实体瘤上才更具优势。2019年5月，诺华宣告暂时放弃CD19 CAR-T治疗实体瘤的技术开发。

就国内的三家公司而言，传奇生物在国内的胃癌、肝细胞癌适应证研究处于Ⅰ期阶段；1-3前线治疗r/rMM和新诊断MM的全球研究正在Ⅲ期阶段。

奕凯达的第二项适应证为用于治疗r/r惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），其在国内正处于桥接临床试验阶段。第三项适应证为用于治疗一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL，其药品注册申请已获NMPA审评受理，并被纳入优先审评品种名单。Yescarta的该适应证已于2022年4月获FDA批准上市，成为全球首款获FDA批准的LBCL二线CAR-T药物。

倍诺达的第二个适应证则于2022年10月获批，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）。此外，其治疗一线LBCL、二线LBCL的临床研究分别处于Ⅰ期、Ⅱ期阶段。该药还被用于自免领域，治疗中度或重度活动性系统性红斑狼疮（SLE），同样处于临床Ⅰ期。实体瘤上，JWATM204和JWATM214用于治疗晚期肝细胞癌(HCC)，均已完成第一例患者回输。值得注意的是，这两个产品基于优瑞科的ARTEMIS平台。该平台具有类似TCR-T的天然细胞内调控机制和CAR-T细胞疗法的精准性。

此外，当下的CAR-T均为自体化产品，药物个体差异大，难以自动化操作，生产工艺为小批量、多批次，无法发挥规模效应。因此，高昂的生产成本也是CAR-T药企需要解决的问题。曾有细胞基因治疗领域药物研发专家向界面新闻介绍，降低成本的方式为从手动到自动化、封闭式的生产体系工艺转变。不过目前，这类设备目前仍处于研发阶段，还没有成熟到可以产业化应用。而对于国内CAR-T企业来说，生产原料、设备国产化成为降低成本的一种选择。

据前述《经济观察报》的报道，黄海表示，企业需要降本增效，如一部分非关键性的原辅料要实现本地化生产。其介绍，复星凯特已经在这方面做了努力，并获得了多个药监部门认可，后续还将继续实现更多非关键辅料的本地化生产。

药明巨诺降低制造成本的方式则分为短中长期三个阶段。近期（1-2年）为减少原材料废品及废料的技术与程序；中期（2–3年）为以国内原材料替代进口；长期（3–5年）为实施新技术。目前，公司保持了倍诺达98%的高生产成功率，并实施了第一阶段的成本削减计划。公司毛利率由2021年29.4%增至2022年的40.3%。

此外，据行业媒体FiercePharma的报道，在谈及西达基奥仑赛在中国的供应时，传奇生物CEO黄颖同样表示，可以在当地采购原材料，细胞生长所需的营养物质和慢病毒载体。如果可以从国内市场解决这些问题，可能意味着大量节省成本。